소식

Oct 01, 2023

약물 발견을 간소화하는 전산 접근법

자연 616권, 페이지

Nature 616권, 673~685페이지(2023)이 기사 인용

28,000회 액세스

1 인용

371 알트메트릭

측정항목 세부정보

지난 몇 년 동안 학계와 제약 분야 모두에서 컴퓨터 기술을 수용하는 방향으로 구조적 변화가 있었지만 컴퓨터를 이용한 약물 발견은 수십 년 동안 진행되어 왔습니다. 이러한 변화는 주로 리간드 특성과 치료 표적 및 3D 구조에 대한 결합, 풍부한 컴퓨팅 용량 및 수십억 개의 약물과 유사한 소분자의 주문형 가상 라이브러리의 출현에 대한 데이터의 홍수로 정의됩니다. 이러한 리소스를 최대한 활용하려면 효과적인 리간드 스크리닝을 위한 빠른 계산 방법이 필요합니다. 여기에는 빠른 반복 스크리닝 접근 방식을 통해 더욱 촉진되는 기가스케일 화학 공간의 구조 기반 가상 스크리닝이 포함됩니다. 수용체 구조 대신 리간드 특성 및 표적 활동에 대한 딥 러닝 예측의 발전은 매우 시너지 효과가 있습니다. 여기에서 우리는 리간드 발견 기술의 최근 발전, 약물 발견 및 개발의 전체 과정을 재구성할 수 있는 잠재력, 그리고 그들이 직면하는 과제를 검토합니다. 또한 단백질 표적에 대한 매우 다양하고 강력하며 표적 선택성이 있는 약물 유사 리간드의 신속한 식별이 약물 발견 과정을 민주화하여 보다 안전하고 효과적인 저분자 치료법의 비용 효율적인 개발을 위한 새로운 기회를 제시하는 방법에 대해 논의합니다.

기초 생명과학 및 생명공학 분야의 놀라운 발전에도 불구하고 약물 발견 및 개발(DDD)은 여전히 ​​느리고 비용이 많이 들며, 소분자 약물을 만드는 데 평균 약 15년, 약 20억 달러가 소요됩니다1. 임상 연구가 각 약물 개발에서 가장 중요한 부분이라는 것은 인정되지만 대부분의 시간 및 비용 절감 기회는 초기 발견 및 전임상 단계에 있습니다. 표적 선택부터 적중 식별, 리드 최적화, 임상 후보 선정까지 모든 단계에서 높은 감소율로 인해 전임상 노력 자체가 주요 공공 자금 외에도 제약 분야 비용의 43% 이상을 차지합니다. 더욱이, 임상 시험의 높은 실패율(현재 90%)2은 부적절한 표적 검증 또는 최적이 아닌 리간드 특성과 같은 초기 발견에 뿌리를 둔 문제로 인해 주로 설명됩니다. DDD 초기 단계에서 최적의 흡수, 분포, 대사, 배설 및 독성학(ADMET) 및 약동학(PK) 프로파일을 통해 더욱 다양한 고품질 화학 프로브, 히트 및 리드 풀을 발견할 수 있는 빠르고 접근 가능한 방법을 찾는 것은 다음과 같은 결과를 향상시킬 수 있습니다. 전임상 및 임상 연구를 수행하고 보다 효과적이고 접근 가능하며 안전한 약물을 촉진합니다.

컴퓨터를 이용한 약물 발견3의 개념은 1970년대에 개발되어 1981년 Fortune지에 의해 대중화되었으며 그 이후로 여러 차례의 과대광고와 환멸을 겪었습니다4. 그 과정에서 성공 사례가 있었고5 일반적으로 컴퓨터 지원 접근 방식은 신약 개발 과정에서 필수적이면서도 미미한 부분이 되었습니다6,7. 그러나 지난 몇 년 동안 여러 가지 과학 및 기술 혁신으로 인해 학계와 산업계 모두에서 약물 발견의 핵심 원동력으로 컴퓨터 접근 방식을 수용하는 구조적 변화가 발생했습니다. 제약 및 생명 공학 회사는 전산 신약 개발 노력을 확대하거나 최초의 전산 화학자를 고용하고 있습니다. 수많은 신규 및 기존 신약 발견 회사는 고급 물리학 기반 분자 모델링과 딥 러닝(DL) 및 인공 지능(AI)8의 결합에 크게 의존하는 비즈니스 모델을 통해 지난 몇 년 동안 수십억 달러를 조달했습니다. 가장 최근의 컴퓨터 기반 발견 노력에서 승인된 약물을 기대하기에는 아직 너무 이르지만, 일부 캠페인에서는 목표 도달 시간이 1~2개월 정도로 낮다고 구체적으로 주장하는 등 점점 더 많은 수의 임상 후보가 생산되고 있습니다9,10, 또는 1년 미만의 목표-임상 시간11. 이것이 약물 발견에서 컴퓨터 접근 방식이 갖는 역할의 주요 변화를 나타내는 신호입니까, 아니면 또 다른 과대 광고 주기에 불과합니까?