Sep 01, 2023
중요 단백질 분석
과학 보고서 13권,
Scientific Reports 13권, 기사 번호: 350(2023) 이 기사 인용
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최근 몇 년간 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 세계적인 대유행의 원인으로 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스2(SARS-CoV-2)와 그 변종, 특히 전파력이 높고 면역 회피가 상당한 바이러스가 등장하면서, 코로나바이러스(CoV) 퇴치를 위한 백신 접종 이외의 지속 가능한 솔루션으로 새로운 치료법을 개발하는 것이 필수적임을 강조했습니다. 수용체 인식 및 바이러스 진입 외에도 SARS-CoV-2 복제/전사 복합체의 구성원은 항바이러스제 설계를 위한 유망한 표적입니다. 여기에서는 nsp10과 nsp16 및 nsp14의 단백질-단백질 상호 작용(PPI)을 매개하는 상호 작용 잔기를 종합적으로 분석하고 주요 잔기의 상호 작용 맵, 상호 작용 에너지, 구조 네트워크 및 역학을 조사했습니다. Nsp10은 nsp14의 엑소리보뉴클레아제(ExoN)와 nsp16의 2'O-메틸트랜스퍼라제(2'O-MTase)를 모두 자극합니다. Nsp14 ExoN은 복제 충실도를 지원하는 RNA 교정 효소입니다. Nsp16 2'O-MTase는 효율적인 복제 및 번역을 보장하고 숙주 세포의 선천적 면역 체계로부터 탈출하기 위해 RNA 캡핑을 완료하는 역할을 합니다. PPI 분석 결과는 SARS-CoV-2 항바이러스제 설계에 영향을 미치는 중요한 정보를 제시했습니다. nsp16-nsp10 및 nsp14-nsp10 상호 작용의 예측된 공유 단백질-단백질 인터페이스를 기반으로 이중 표적 펩타이드 억제제 세트가 설계되었습니다. 설계된 펩타이드는 분자 도킹, 펩타이드-단백질 상호 작용 분석 및 자유 에너지 계산을 통해 평가된 후 in silico 포화 돌연변이 유발을 통해 추가로 최적화되었습니다. CoV 사이에서 상호작용한 표적 잔기의 예측된 진화 보존을 기반으로 설계된 펩타이드는 이중 표적 범코로나바이러스 억제제로 개발될 가능성이 있습니다.
신종 인간 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)1에 의한 감염으로 인해 전 세계적으로 많은 사망자가 발생하고 세계 경제 위기를 초래하고 있습니다. 최근 몇 년. SARS-CoV-2는 RNA 바이러스 계열 Coronaviridae2에 속하는 외피 구형 베타코로나바이러스입니다. SARS-CoV-2 게놈은 박쥐 코로나바이러스, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)와 각각 96.2%, 79%, 50% 서열 동일성을 공유합니다. SARS-CoV-2 및 그 변종, 특히 우려 변종(VOC)의 출현, 2002~2003년 SARS-CoV의 초기 긴급 상황(사망자 8,096명, 사망자 774명(치명률 ~ 10%)) 및 MERS -2012년 1728명의 확진자와 624명의 사망자(치명률 ~ 36%)3를 기록한 CoV는 코로나바이러스(CoV)가 오랫동안 인간에게 큰 위협이 되어 왔다는 것을 입증했습니다. 특히 유아와 어린이에게 감기를 유발하는 다른 인간 CoV의 병원성도 고려해야 합니다4. 다른 CoV에 필적하는 SARS-CoV-2의 가속화된 숙주 세포 진입5, 더 높은 전염성(Delta보다 3.2배 더 높음) 및 실질적인 면역 회피를 갖춘 Omicron 변종(B.1.1.529)의 출현6 및 최근 BA.4 및 BA.5와 같은 새로운 하위 계통에서는 기존 백신의 효능이 감소하여 재감염 및 백신 회피가 촉진됩니다7. 따라서 초기 코로나19 백신과 치료제는 장기적인 해결책이 될 수 없다. 따라서 SARS-CoV-28,9,10에 대한 진단 및 감시 기술을 개발하는 것 외에도 지속 가능한 솔루션으로 CoV에 맞서기 위한 새로운 치료법을 개발하는 것이 필수적입니다.
개방형 판독 프레임(ORF) 1a/b는 SARS-CoV-2 게놈에서 가장 큰 ORF입니다. 이러한 ORF는 게놈의 5' 말단에 위치하며 두 개의 매우 큰 복제효소 다단백질 전구체인 pp1a와 pp1ab를 암호화하며, 번역 후 바이러스 프로테아제에 의해 16개의 비구조 단백질(nsps)로 절단됩니다(그림 S1). Nsp12, nsp13, nsp16, nsp14, nsp10, nsp7 및 nsp8은 바이러스 생존, 진화 및 전파를 담당하는 SARS-CoV-2 복제 및 전사 복합체(RTC)의 필수 구성원입니다. RTC는 nsp-nsp 및 nsp-바이러스 RNA 상호 작용의 복잡한 조립을 통해 RNA 복제, 전사, 교정 및 캡핑을 촉진합니다.